潔凈區環境監測問題回答

1、問：純化水系統和注射用(yong)水系統，用(yong)紫(zi)外(wai)線定期消毒等(deng)是否就(jiu)可以了(le)？若不行，應(ying)該用(yong)什么方法？

答：《藥品生產質(zhi)量(liang)管(guan)理規范（2010年修訂）》要求企業應對純化(hua)水、注射用(yong)水管(guan)道進(jin)行清洗(xi)消(xiao)毒，而沒有強(qiang)制要求消(xiao)毒的(de)方(fang)式(shi)方(fang)法。紫外線(xian)消(xiao)毒效果的(de)影響因素較多，如紫外線(xian)波(bo)長、強(qiang)度、照射時間、水層(ceng)厚度等，不易(yi)控制，可作為消(xiao)毒的(de)輔助手段。

純(chun)(chun)化(hua)水系統(tong)和注射用(yong)水的消毒(du)有多重方式(shi)(shi)，例如(ru)：純(chun)(chun)化(hua)水系統(tong)可采(cai)用(yong)巴氏消毒(du)或純(chun)(chun)蒸(zheng)汽(qi)(qi)滅菌，注射用(yong)水可采(cai)用(yong)純(chun)(chun)蒸(zheng)汽(qi)(qi)滅菌或過熱水滅菌等(deng)。而紫(zi)外線(xian)僅僅是輔助的方式(shi)(shi)，可以延長消毒(du)周期，但其效果十分有限。

企業可以(yi)根據自身的(de)設備情況(kuang)以(yi)及消毒(du)周期來確定(ding)具體的(de)消毒(du)和滅菌方式，并對其進行充分的(de)驗證。但一般(ban)情況(kuang)下，不建議純化(hua)水系統(tong)和注(zhu)射用(yong)水系統(tong)僅僅采用(yong)紫外線定(ding)期消毒(du)這一種方式。

2、問，潔凈區監控，半球(qiu)型攝像(xiang)頭每次清洗(xi)(xi)清潔不(bu)干凈，而且死角清洗(xi)(xi)不(bu)等，非常不(bu)衛生(sheng)環保，請問有什好的清潔方法？

答：針對(dui)(dui)潔(jie)凈(jing)(jing)區(qu)(qu)(qu)潔(jie)凈(jing)(jing)室專業研發(fa)生產的(de)(de)潔(jie)凈(jing)(jing)區(qu)(qu)(qu)攝(she)(she)像(xiang)(xiang)(xiang)頭(tou)，潔(jie)凈(jing)(jing)區(qu)(qu)(qu)攝(she)(she)像(xiang)(xiang)(xiang)頭(tou)是針對(dui)(dui)潔(jie)凈(jing)(jing)區(qu)(qu)(qu)、無(wu)塵車(che)間的(de)(de)特(te)殊使用環(huan)境，專門為藥(yao)廠(chang)、電(dian)子廠(chang)、醫院(yuan)手術室、食(shi)品廠(chang)等(deng)的(de)(de)潔(jie)凈(jing)(jing)區(qu)(qu)(qu)/無(wu)菌室/無(wu)塵車(che)間開發(fa)的(de)(de)網絡攝(she)(she)像(xiang)(xiang)(xiang)頭(tou)。該(gai)攝(she)(she)像(xiang)(xiang)(xiang)頭(tou)可以無(wu)縫嵌入彩鋼板安裝(zhuang)，純平圓形外表面與彩鋼板平齊，無(wu)衛生死角，易清潔(jie)易消毒。該(gai)攝(she)(she)像(xiang)(xiang)(xiang)頭(tou)可對(dui)(dui)關鍵工序、關鍵崗位(wei)進(jin)行(xing)24小時(shi)的(de)(de)定點監控(kong)。攝(she)(she)像(xiang)(xiang)(xiang)頭(tou)與OPCMES軟件(jian)(jian)結(jie)合使用可實(shi)現潔(jie)凈(jing)(jing)區(qu)(qu)(qu)監測報警事(shi)件(jian)(jian)與視頻(pin)片段關聯。潔(jie)凈(jing)(jing)區(qu)(qu)(qu)作為制藥(yao)企業的(de)(de)生產場所(suo)，對(dui)(dui)環(huan)境、著(zhu)裝(zhuang)、人員(yuan)流動等(deng)有嚴格的(de)(de)規定和要(yao)求(qiu)。通(tong)過(guo)單個半球(qiu)型攝(she)(she)像(xiang)(xiang)(xiang)頭(tou)無(wu)法全面的(de)(de)監控(kong)潔(jie)凈(jing)(jing)室人員(yuan)的(de)(de)操(cao)作，更無(wu)法對(dui)(dui)重要(yao)設備的(de)(de)運行(xing)狀(zhuang)態(tai)、操(cao)作過(guo)程進(jin)行(xing)實(shi)時(shi)定點監控(kong)。如何實(shi)現潔(jie)凈(jing)(jing)區(qu)(qu)(qu)遠程非現場的(de)(de)重點崗位(wei)、關鍵設備的(de)(de)定點實(shi)時(shi)監控(kong)？

要(yao)實現(xian)潔凈(jing)區操(cao)作間(jian)的(de)(de)多點監(jian)控，現(xian)有(you)技術(shu)條件下，需要(yao)增加(jia)潔凈(jing)室(shi)的(de)(de)監(jian)控攝像頭的(de)(de)數量。半球型(xing)攝像頭安(an)裝于天花板，安(an)裝位置過高，清理不方便，同時存在衛生死角，加(jia)大(da)了潔凈(jing)室(shi)清潔和驗收(shou)的(de)(de)工作量。

潔(jie)凈區嵌(qian)(qian)入式攝像(xiang)頭(tou)解決了該項難題。潔(jie)凈區嵌(qian)(qian)入式攝像(xiang)頭(tou)安(an)裝于潔(jie)凈區彩(cai)(cai)鋼(gang)板(ban)墻(qiang)(qiang)體上，通過嵌(qian)(qian)入彩(cai)(cai)鋼(gang)板(ban)的方式安(an)裝，安(an)裝高度距(ju)離(li)天花板(ban)約 40-60cm。該攝像(xiang)頭(tou)平面(mian)為純平面(mian)板(ban)，嵌(qian)(qian)入彩(cai)(cai)鋼(gang)板(ban)后(hou)，攝像(xiang)頭(tou)平面(mian)與(yu)彩(cai)(cai)鋼(gang)板(ban)平面(mian)平齊，在利用(yong)墻(qiang)(qiang)擦清潔(jie)墻(qiang)(qiang)面(mian)的同(tong)時實現了攝像(xiang)頭(tou)的清潔(jie)。同(tong)時，攝像(xiang)頭(tou)的純平面(mian)板(ban)零衛生死角，不存(cun)在清理(li)不到位的情況。

3、問(wen)：藥(yao)品(pin)(pin)生產企業潔(jie)(jie)凈廠房空氣潔(jie)(jie)凈度環境參(can)數(shu)的監測(ce)標(biao)準與(yu)依據是什么(me)？《藥(yao)品(pin)(pin)生產質量管(guan)理規(gui)范(fan)（2010年修訂）》未明確規(gui)定潔(jie)(jie)凈室(shi)的技術標(biao)準，例如：換氣次數(shu)、溫度、濕(shi)度等，那么(me)第三方在對潔(jie)(jie)凈室(shi)進行潔(jie)(jie)凈度級別檢測(ce)確認(ren)時(shi)應采用何種標(biao)準？

答：《藥品生產質(zhi)(zhi)量(liang)管理(li)規范（2010年(nian)修訂(ding)）》第四十二條規定："廠房應當(dang)有(you)適當(dang)的照明、溫度(du)、濕度(du)和通風，確(que)保生產和儲(chu)存的產品質(zhi)(zhi)量(liang)以及相關(guan)設備性(xing)能不會直(zhi)接(jie)或間接(jie)地受到影(ying)響"。企業應結合產品和工藝特點確(que)定潔凈(jing)區的溫度(du)和濕度(du)范圍。

關于潔(jie)凈室(shi)技術標(biao)(biao)準，我(wo)國(guo)有(you)多個(ge)國(guo)標(biao)(biao)均(jun)有(you)所(suo)涉及，如：《醫藥工(gong)業潔(jie)凈廠房設計規(gui)范》（GB50457-2008）、《潔(jie)凈室(shi)施工(gong)及驗收規(gui)范》（GB 50591-2010）等。懸浮(fu)粒子、浮(fu)游菌(jun)(jun)、沉降菌(jun)(jun)的檢(jian)測方法可(ke)參考(kao)GB/T16292-2010、GB/T16293-2010、GB/T16294-2010等國(guo)標(biao)(biao)。

ISO14644對潔凈室(shi)的技術(shu)標(biao)(biao)準(zhun)(zhun)也有很(hen)強(qiang)參考(kao)意義，另外國家食(shi)品(pin)藥品(pin)監(jian)管局藥品(pin)認(ren)證管理中(zhong)心組織(zhi)編寫的《藥品(pin)GMP指南(nan)》中(zhong)也列出了一(yi)些要求，如換氣次(ci)(ci)(ci)數(shu) D級動態(tai)標(biao)(biao)準(zhun)(zhun)：6-20次(ci)(ci)(ci)/h；C級動態(tai)標(biao)(biao)準(zhun)(zhun)：20-40次(ci)(ci)(ci)/h；B級動態(tai)標(biao)(biao)準(zhun)(zhun)：40-60次(ci)(ci)(ci)/h等。

4、問：規范要(yao)(yao)求(qiu)在關鍵操(cao)作中(zhong)對微生物進行動(dong)態監測，浮游菌是否需(xu)要(yao)(yao)在全過程進行動(dong)態監測？

答：根據藥品(pin)生(sheng)(sheng)(sheng)產質量管理規范(fan)附錄一(yi)無菌藥品(pin)第十(shi)一(yi)條規定，應(ying)當(dang)對(dui)微(wei)生(sheng)(sheng)(sheng)物進行動態監(jian)(jian)測，評估無菌生(sheng)(sheng)(sheng)產的微(wei)生(sheng)(sheng)(sheng)物狀況。監(jian)(jian)測方法(fa)有(you)沉降菌法(fa)、定量空氣浮游菌采樣法(fa)和表面取樣法(fa)（如棉簽擦拭(shi)法(fa)和接觸碟法(fa)）等。動態取樣應(ying)當(dang)避免對(dui)潔凈區造成(cheng)不良(liang)影(ying)響。成(cheng)品(pin)批記錄的審核應(ying)當(dang)包括環境監(jian)(jian)測的結果。

這(zhe)里(li)強調(diao)的(de)是對(dui)(dui)無菌(jun)(jun)生(sheng)產(chan)的(de)環境必須進行(xing)動(dong)態(tai)監測(ce)來評估微生(sheng)物(wu)狀況，這(zhe)個動(dong)態(tai)監測(ce)并(bing)未要求全(quan)過程進行(xing)。藥品生(sheng)產(chan)質量管理規(gui)范中(zhong)還(huan)規(gui)定了"動(dong)態(tai)取樣應當(dang)避免對(dui)(dui)潔(jie)凈(jing)區造成不(bu)良影響"。企業應對(dui)(dui)采取的(de)監測(ce)方法和程序(xu)進行(xing)評估。尤其要考慮到浮(fu)游菌(jun)(jun)采樣過程及相關(guan)(guan)干預可(ke)能會(hui)對(dui)(dui)關(guan)(guan)鍵區的(de)氣流組織產(chan)生(sheng)影響。所以，在關(guan)(guan)鍵操作(zuo)中(zhong)對(dui)(dui)微生(sheng)物(wu)進行(xing)動(dong)態(tai)監測(ce)，浮(fu)游菌(jun)(jun)不(bu)需要進行(xing)全(quan)程動(dong)態(tai)監測(ce)。

5、問：原料(liao)藥生產設(she)備（單(dan)一(yi)品(pin)種）在進行清潔驗(yan)證時，是(shi)否還(huan)需要檢測活(huo)性(xing)成分(fen)的殘留量(liang)？按目測殘留無可(ke)(ke)見(jian)物料(liao)為標準是(shi)否可(ke)(ke)行？

答：《藥品生產質(zhi)量(liang)管理規范（2010年修訂）》百四十三(san)條規定：清潔(jie)方法應當經(jing)過驗證，證實(shi)其清潔(jie)的效果(guo)，以有(you)效防止污染(ran)和交叉污染(ran)。

清潔驗(yan)證(zheng)應當綜(zong)合考慮(lv)設(she)備使(shi)用情況(kuang)、所使(shi)用的清潔劑和消毒劑、取(qu)樣(yang)方(fang)法和位(wei)置以及相應的取(qu)樣(yang)回收率、殘(can)留物的性質和限度(du)、殘(can)留物檢(jian)驗(yan)方(fang)法的靈(ling)敏(min)度(du)等因素。

單一品種原料藥生產(chan)過程中(zhong)設備的(de)(de)清潔驗(yan)(yan)證，從風(feng)險的(de)(de)角(jiao)度看，設備上的(de)(de)活性成分殘留對(dui)后續生產(chan)產(chan)品質量影響不(bu)大。清潔驗(yan)(yan)證的(de)(de)重點在(zai)于(yu)確認是否(fou)存在(zai)相關雜質（降解產(chan)物、反(fan)應物）的(de)(de)殘留，該殘留是否(fou)能夠確保藥品的(de)(de)安全性和(he)有效性。

如果為生(sheng)產單一(yi)品種的設備，應綜合評估原料藥（或中間體(ti)）在(zai)相(xiang)關(guan)設備上(shang)的性質(zhi)，是否有高(gao)活性的雜(za)質(zhi)產生(sheng)、該(gai)雜(za)質(zhi)在(zai)本(ben)清(qing)潔(jie)(jie)方式下(xia)殘(can)留(liu)的標(biao)準能否達到等。通(tong)常(chang)情況(kuang)下(xia)，清(qing)潔(jie)(jie)驗(yan)證需要通(tong)過(guo)取樣(yang)檢測(ce)的方式來證明，不能僅以目測(ce)無可見殘(can)留(liu)為指標(biao)。

目測(ce)殘留無可見物料通(tong)常作為(wei)每次(ci)清潔(jie)行為(wei)之后的(de)檢測(ce)標準。

6、問(wen)：規范規定"取樣(yang)區的空氣潔(jie)凈度級別應當與(yu)生產要求(qiu)一致(zhi)"。如何理解"與(yu)生產要求(qiu)一致(zhi)"，是(shi)(shi)與(yu)物(wu)料將被使(shi)用的生產環(huan)境(jing)一致(zhi)還是(shi)(shi)與(yu)物(wu)料本(ben)身(shen)生產的環(huan)境(jing)一致(zhi)？

答：藥品生產質量(liang)管理規(gui)范的完整要求(qiu)為"第六十二條通常應當有單獨的物料取(qu)樣(yang)區。取(qu)樣(yang)區的空氣潔(jie)凈度級(ji)別應當與生產要求(qiu)一致。如(ru)在其他區域或(huo)采用(yong)其他方式(shi)取(qu)樣(yang)，應當能(neng)夠防止污染或(huo)交叉污染。"

藥品生(sheng)產(chan)質量管(guan)理規范的(de)(de)要求是(shi)(shi)為了控制在取(qu)(qu)樣過(guo)程中引入的(de)(de)污(wu)染(ran)(ran)和交叉污(wu)染(ran)(ran)風(feng)險(xian)。從風(feng)險(xian)角度看，取(qu)(qu)樣的(de)(de)條件與被取(qu)(qu)樣物料的(de)(de)生(sheng)產(chan)條件一致不(bu)會放大污(wu)染(ran)(ran)和交叉污(wu)染(ran)(ran)的(de)(de)風(feng)險(xian)，所(suo)以(yi)取(qu)(qu)樣區的(de)(de)空氣潔凈(jing)度級別應(ying)不(bu)低于所(suo)取(qu)(qu)樣物料將被使用的(de)(de)生(sheng)產(chan)條件是(shi)(shi)可以(yi)接受的(de)(de)。

7、問(wen)：非終滅菌小(xiao)容(rong)量注射劑的洗瓶、灌封、配(pei)料的潔凈(jing)(jing)級(ji)別(bie)(bie)如(ru)何劃分？它(ta)們(men)的輔助功能(neng)間與其生產操(cao)作間的潔凈(jing)(jing)級(ji)別(bie)(bie)一定要相同嗎？如(ru)操(cao)作間是B級(ji)背景下(xia)的*，它(ta)的輔助間是B級(ji)可以嗎？

答：對(dui)于非終滅菌(jun)小(xiao)容量注射(she)劑各工藝步(bu)驟應處于何種(zhong)潔凈級別，藥品(pin)GMP附錄1第十三條(tiao)給(gei)出了示例，非終滅菌(jun)小(xiao)容量注射(she)劑洗瓶可設在(zai)(zai)(zai)D級，灌封在(zai)(zai)(zai)B級背景(jing)(jing)下的(de)*，可除(chu)菌(jun)過(guo)濾的(de)藥液或產品(pin)的(de)配(pei)制在(zai)(zai)(zai)C級，無菌(jun)配(pei)料應在(zai)(zai)(zai)B級背景(jing)(jing)下的(de)*。無菌(jun)藥品(pin)的(de)生產操作環(huan)境可參照該示例進行選擇。

應當注意的(de)(de)(de)(de)是，核(he)(he)心區(qu)域的(de)(de)(de)(de)布(bu)局應合(he)理，盡(jin)量減少輔助功能間(jian)的(de)(de)(de)(de)設置(zhi)，如必須(xu)設置(zhi)輔助間(jian)，應盡(jin)量減少其對(dui)核(he)(he)心區(qu)域的(de)(de)(de)(de)影響。輔助間(jian)的(de)(de)(de)(de)具(ju)體(ti)潔凈級(ji)別應根(gen)據在該(gai)房(fang)間(jian)內進行的(de)(de)(de)(de)操作(zuo)或所存(cun)儲物料和器具(ju)的(de)(de)(de)(de)特性確定。

8、問：我公司將小(xiao)容量注(zhu)(zhu)射(she)劑與大容量注(zhu)(zhu)射(she)劑的濃配與稀配放(fang)在(zai)C級區，提(ti)高了(le)濃配的潔凈級別，這是否可行？

答：是否(fou)可(ke)行(xing)，需(xu)要考慮(lv)濃配(pei)工序對稀配(pei)工序造(zao)成的影響(xiang)是否(fou)可(ke)被接受(shou)，能否(fou)可(ke)以采取(qu)措施降低污(wu)染(ran)(ran)和交(jiao)(jiao)叉(cha)污(wu)染(ran)(ran)的可(ke)能性。例如，濃配(pei)過程中可(ke)能使用大量(liang)物料，有粉塵產生，可(ke)造(zao)成污(wu)染(ran)(ran)或交(jiao)(jiao)叉(cha)污(wu)染(ran)(ran)（活性炭(tan)的稱(cheng)量(liang)、配(pei)制等）。企業應考慮(lv)能否(fou)采取(qu)相關措施，確保將粉塵污(wu)染(ran)(ran)或交(jiao)(jiao)叉(cha)污(wu)染(ran)(ran)的風險降低到(dao)可(ke)以接受(shou)的水平。

9、問：規范中沒有提及(ji)"消(xiao)毒(du)劑輪換"，是(shi)否說消(xiao)毒(du)劑可以不(bu)輪換？

答(da)：藥品生產質量管理規范(fan)附(fu)錄一無菌藥品第四(si)十(shi)三(san)條規定："應(ying)當按(an)照操作(zuo)規程對潔凈區(qu)進(jin)行清(qing)潔和消毒(du)(du)。一般情(qing)況(kuang)下，所采(cai)用(yong)消毒(du)(du)劑(ji)的種類應(ying)當多(duo)于一種。不得用(yong)紫(zi)外(wai)線(xian)消毒(du)(du)替代(dai)化學消毒(du)(du)。應(ying)當定期進(jin)行環境監(jian)測，及時(shi)發現耐受菌株及污染情(qing)況(kuang)。"

雖然藥品(pin)生產(chan)質量管理規范沒有強制規定(ding)消(xiao)毒(du)劑(ji)必須輪換(huan)(huan)(huan)使用(yong)(yong)，但實際(ji)上對(dui)生產(chan)企(qi)業(ye)提出了(le)更為(wei)科(ke)學的(de)要(yao)求。企(qi)業(ye)以往通(tong)常是按照要(yao)求進(jin)行(xing)消(xiao)毒(du)劑(ji)輪換(huan)(huan)(huan)，而對(dui)消(xiao)毒(du)劑(ji)輪換(huan)(huan)(huan)使用(yong)(yong)對(dui)潔凈區消(xiao)毒(du)的(de)效(xiao)果不做(zuo)研究。新修(xiu)訂藥品(pin)GMP要(yao)求企(qi)業(ye)對(dui)環境監測數據統計(ji)分(fen)析，進(jin)而確定(ding)不少于一類(lei)的(de)消(xiao)毒(du)劑(ji)如何使用(yong)(yong)，終確保消(xiao)毒(du)劑(ji)在潔凈區內的(de)消(xiao)毒(du)有效(xiao)性。

10、問(wen)：規(gui)范(fan)要求潔(jie)(jie)凈區(qu)(qu)(qu)與非潔(jie)(jie)凈區(qu)(qu)(qu)之(zhi)間(jian)、不(bu)同級別潔(jie)(jie)凈區(qu)(qu)(qu)之(zhi)間(jian)的壓(ya)差應當不(bu)低(di)于10帕(pa)斯卡，如果生(sheng)產核心區(qu)(qu)(qu)域為*，那么從核心生(sheng)產區(qu)(qu)(qu)*到非潔(jie)(jie)凈區(qu)(qu)(qu)是否至少會有40帕(pa)斯卡的壓(ya)差？如何達到？

答：是的。可由專業的設計(ji)院(yuan)對空氣凈化系統進行設計(ji)，在此基礎上，通過送(song)風(feng)量(liang)與回風(feng)量(liang)的合理配(pei)置以及不同潔凈級別的換氣次數(shu)的差異來達(da)到這一要求。

11、問(wen)：相同潔凈區不同功能區域之間(jian)的壓差應當多少合適？無壓差可以嗎？

答：藥品(pin)GMP第四十八(ba)條規定：潔(jie)(jie)凈(jing)(jing)區與(yu)非潔(jie)(jie)凈(jing)(jing)區之(zhi)間(jian)(jian)、不同級(ji)(ji)別潔(jie)(jie)凈(jing)(jing)區之(zhi)間(jian)(jian)的壓差(cha)應當不低于(yu)10帕斯卡。必要時，相同潔(jie)(jie)凈(jing)(jing)度級(ji)(ji)別的不同功能區域（操(cao)作間(jian)(jian)）之(zhi)間(jian)(jian)也(ye)應當保持適當的壓差(cha)梯(ti)度。

在相同(tong)級(ji)別(bie)(bie)的(de)(de)(de)(de)潔凈(jing)區(qu)(qu)內(nei)不(bu)同(tong)功(gong)能(neng)區(qu)(qu)域(yu)內(nei)進(jin)行(xing)的(de)(de)(de)(de)操(cao)作有產(chan)(chan)生交(jiao)叉污(wu)染潛在風險或(huo)儲(chu)存的(de)(de)(de)(de)物料或(huo)器具有受到其他(ta)功(gong)能(neng)區(qu)(qu)域(yu)的(de)(de)(de)(de)污(wu)染的(de)(de)(de)(de)潛在風險時(shi)，應保持一定的(de)(de)(de)(de)壓(ya)差，以(yi)防(fang)止污(wu)染和交(jiao)叉污(wu)染的(de)(de)(de)(de)發生。設(she)置相同(tong)潔凈(jing)度級(ji)別(bie)(bie)的(de)(de)(de)(de)不(bu)同(tong)功(gong)能(neng)區(qu)(qu)域(yu)的(de)(de)(de)(de)壓(ya)差時(shi)，企業應對(dui)整個區(qu)(qu)域(yu)內(nei)的(de)(de)(de)(de)壓(ya)差數值(zhi)進(jin)行(xing)全面計算評估(gu)，一般可以(yi)小于(yu)不(bu)同(tong)潔凈(jing)級(ji)別(bie)(bie)的(de)(de)(de)(de)壓(ya)差。同(tong)時(shi)還(huan)應對(dui)關鍵區(qu)(qu)域(yu)的(de)(de)(de)(de)氣流組織形式進(jin)行(xing)研究，以(yi)防(fang)壓(ya)差梯度不(bu)合理或(huo)過大而產(chan)(chan)生污(wu)染或(huo)交(jiao)叉污(wu)染。

12、問：固體制(zhi)劑車間(jian)多(duo)品種生產時，除潔凈走廊保(bao)持正壓防止交叉污染以外，是否還需(xu)要采取別(bie)的(de)措施，比如加穿潔凈服、設置氣(qi)鎖進(jin)行隔離等？

答(da)：企業生產過程中應當盡可能采(cai)取措施(shi)，防止污染和交(jiao)叉(cha)污染。《藥(yao)品生產質量管理規范（2010年修訂(ding)）》百九十七條列舉了(le)數種防止污染和交(jiao)叉(cha)污染的措施(shi)，采(cai)用壓差控制便是其(qi)中之一。

企業采(cai)用何種防(fang)止污(wu)(wu)染和交(jiao)叉(cha)污(wu)(wu)染的(de)措施(shi)，應首先(xian)綜合考慮所生產藥品(pin)的(de)特(te)性(xing)、工藝和預定用途等因素(su)，進而確定廠(chang)房、生產設(she)施(shi)和設(she)備多(duo)產品(pin)共用的(de)風(feng)險情形，再(zai)根據風(feng)險的(de)級別進一步確定采(cai)取(qu)相(xiang)應的(de)措施(shi)將污(wu)(wu)染或交(jiao)叉(cha)污(wu)(wu)染降至可接受的(de)水平，并(bing)應定期檢查防(fang)止污(wu)(wu)染和交(jiao)叉(cha)污(wu)(wu)染的(de)措施(shi)并(bing)評估其適用性(xing)和有(you)效性(xing)。

13、問(wen)：潔(jie)凈廠房(fang)(fang)的壓差梯度始終維持(chi)在(zai)10Pa以上(shang)，則空氣凈化系(xi)統需要不間斷運行。但(dan)廠房(fang)(fang)不可(ke)能不間斷生產(chan)（尤其如(ru)凍干粉針劑車間），請問(wen)可(ke)否(fou)在(zai)不生產(chan)過程中(zhong)設置值班風機或降低(di)風機頻率，以保(bao)持(chi)相(xiang)對正壓（但(dan)達(da)不到10Pa）？

答：《藥(yao)品(pin)生(sheng)產質量管理規(gui)(gui)范（2010年修訂）》附錄1無(wu)菌藥(yao)品(pin)第(di)(di)三十二(er)條規(gui)(gui)定：在任何運(yun)行狀態下(xia)，潔(jie)凈(jing)區通過適當的(de)(de)(de)送風(feng)應(ying)當能(neng)夠確保對周圍低級(ji)別區域(yu)的(de)(de)(de)正(zheng)壓，維持(chi)良好(hao)的(de)(de)(de)氣流方(fang)向，保證有(you)效的(de)(de)(de)凈(jing)化(hua)(hua)能(neng)力(li)。第(di)(di)三十八(ba)條規(gui)(gui)定：無(wu)菌藥(yao)品(pin)生(sheng)產的(de)(de)(de)潔(jie)凈(jing)區空氣凈(jing)化(hua)(hua)系統應(ying)當保持(chi)連續(xu)運(yun)行，維持(chi)相應(ying)的(de)(de)(de)潔(jie)凈(jing)度(du)(du)級(ji)別。因故停機再次開(kai)啟空氣凈(jing)化(hua)(hua)系統，應(ying)當進行必要(yao)(yao)的(de)(de)(de)測試，以確認仍能(neng)達(da)到規(gui)(gui)定的(de)(de)(de)潔(jie)凈(jing)度(du)(du)級(ji)別要(yao)(yao)求。

規(gui)范要(yao)求潔(jie)凈廠(chang)房的(de)(de)(de)(de)壓差(cha)梯度始(shi)終維(wei)持在10Pa以(yi)上，主要(yao)是指在生(sheng)產(chan)過程的(de)(de)(de)(de)控制，是為了防止在生(sheng)產(chan)過程中由于(yu)空氣(qi)流動產(chan)生(sheng)的(de)(de)(de)(de)污染(ran)和交叉污染(ran)。在沒有產(chan)品生(sheng)產(chan)的(de)(de)(de)(de)過程中，企業可采取如設置值班(ban)風機或降(jiang)低風機頻率等(deng)保持相對正壓的(de)(de)(de)(de)措施，并(bing)進行風險評估，要(yao)有數據證明這(zhe)種運行方式不(bu)會增加因潔(jie)凈區(qu)(qu)壓差(cha)改變(bian)而(er)帶來的(de)(de)(de)(de)微粒和微生(sheng)物污染(ran)的(de)(de)(de)(de)風險。但一般(ban)而(er)言，核心關(guan)鍵(jian)區(qu)(qu)域與不(bu)同級別的(de)(de)(de)(de)壓差(cha)不(bu)應小于(yu)10Pa。

14、問：藥(yao)(yao)品(pin)GMP規(gui)定(ding)：口服(fu)液和固(gu)體(ti)制(zhi)劑(ji)、腔道用(yong)藥(yao)(yao)（含(han)直腸用(yong)藥(yao)(yao)）、表皮(pi)外用(yong)藥(yao)(yao)品(pin)等非無菌制(zhi)劑(ji)生(sheng)產(chan)(chan)的(de)(de)暴露工序(xu)區(qu)(qu)域(yu)及(ji)其直接接觸藥(yao)(yao)品(pin)的(de)(de)包(bao)裝材(cai)料終處理的(de)(de)暴露工序(xu)區(qu)(qu)域(yu)，應當參照"無菌藥(yao)(yao)品(pin)"附(fu)錄(lu)中D級潔凈區(qu)(qu)的(de)(de)要求設置，企業可(ke)根據產(chan)(chan)品(pin)的(de)(de)標(biao)準和特性對該區(qu)(qu)域(yu)采取適當的(de)(de)微生(sheng)物監(jian)控措施。口服(fu)固(gu)體(ti)制(zhi)劑(ji)車(che)間(jian)生(sheng)產(chan)(chan)潔凈區(qu)(qu)的(de)(de)走(zou)廊、清洗站(zhan)、中間(jian)站(zhan)等非生(sheng)產(chan)(chan)功能間(jian)屬(shu)于藥(yao)(yao)品(pin)GMP規(gui)定(ding)的(de)(de)暴露工序(xu)嗎？

答：口(kou)(kou)服(fu)固體制劑(ji)車(che)間(jian)生產(chan)潔(jie)凈(jing)區的走廊、清洗(xi)站、中(zhong)(zhong)間(jian)站應(ying)屬(shu)于(yu)輔(fu)助(zhu)功能區域(yu)(yu)，盡管(guan)不屬(shu)于(yu)某(mou)個工序，但(dan)卻是整個口(kou)(kou)服(fu)固體制劑(ji)生產(chan)過(guo)(guo)程(cheng)各工序相互銜(xian)接的區域(yu)(yu)。該區域(yu)(yu)是否參(can)照無菌藥(yao)品附(fu)錄(lu)中(zhong)(zhong)D級潔(jie)凈(jing)區的要求設置(zhi)，主要取決于(yu)企業在(zai)生產(chan)過(guo)(guo)程(cheng)中(zhong)(zhong)所采用的容(rong)器及其操(cao)作。如果容(rong)器是敞口(kou)(kou)的，或在(zai)上述(shu)區域(yu)(yu)中(zhong)(zhong)有將容(rong)器打(da)開進行的操(cao)作，那么上述(shu)區域(yu)(yu)應(ying)參(can)照無菌藥(yao)品附(fu)錄(lu)中(zhong)(zhong)D級潔(jie)凈(jing)區的要求設置(zhi)。

15、問：口服(fu)固體(ti)制(zhi)劑潔凈要求是否必須(xu)要達(da)到D級區的要求？如(ru)果只是參(can)照(zhao)，那在潔凈環境測試(shi)應依照(zhao)何種標準？比如(ru)口服(fu)中(zhong)藥固體(ti)制(zhi)劑的中(zhong)藥藥材粉碎(sui)和提(ti)取清(qing)膏的環境要求應當是怎樣的？

答：《藥(yao)(yao)品生(sheng)產(chan)質(zhi)量管理規(gui)范（2010年修訂）》附錄5中(zhong)藥(yao)(yao)制劑第十三條規(gui)定：中(zhong)藥(yao)(yao)飲片經粉碎(sui)、過篩、混合后直接入藥(yao)(yao)的(de)(de)(de)，上述操作(zuo)(zuo)的(de)(de)(de)廠房應當能夠密閉，有良好的(de)(de)(de)通(tong)風、除塵(chen)等設施(shi)，人員、物料(liao)進出及生(sheng)產(chan)操作(zuo)(zuo)應當參(can)照(zhao)潔凈(jing)區管理。因此，中(zhong)藥(yao)(yao)材(cai)(cai)在(zai)(zai)凈(jing)制后的(de)(de)(de)粉碎(sui)可在(zai)(zai)非(fei)潔凈(jing)的(de)(de)(de)控制區域內生(sheng)產(chan)。對于中(zhong)藥(yao)(yao)材(cai)(cai)經過粉碎(sui)后用于中(zhong)藥(yao)(yao)提(ti)取(qu)的(de)(de)(de)，規(gui)范沒有明確，企業(ye)應結(jie)合提(ti)取(qu)工藝進行(xing)分析(xi)。一般(ban)情況下此種中(zhong)藥(yao)(yao)材(cai)(cai)粉碎(sui)的(de)(de)(de)生(sheng)產(chan)環境并無特殊要求。

附錄5中藥制(zhi)(zhi)劑第十一(yi)條規(gui)定：中藥提取、濃縮(suo)、收膏工序宜采用(yong)密(mi)閉系統(tong)進行操作(zuo)，并在(zai)線進行清潔，以防止(zhi)污染和交叉污染。采用(yong)密(mi)閉系統(tong)生產的(de)(de)(de)(de)，其(qi)操作(zuo)環境可在(zai)非潔凈區(qu)；采用(yong)敞口方(fang)(fang)式(shi)生產的(de)(de)(de)(de)，其(qi)操作(zuo)環境應(ying)(ying)當(dang)與其(qi)制(zhi)(zhi)劑配制(zhi)(zhi)操作(zuo)區(qu)的(de)(de)(de)(de)潔凈度級別相(xiang)適應(ying)(ying)。因此，企業應(ying)(ying)根據提取設備(bei)的(de)(de)(de)(de)選型、生產操作(zuo)的(de)(de)(de)(de)方(fang)(fang)式(shi)確定提取的(de)(de)(de)(de)環境是非潔凈區(qu)還是潔凈區(qu)。如果確定應(ying)(ying)在(zai)潔凈區(qu)生產的(de)(de)(de)(de)，則(ze)該潔凈區(qu)通(tong)常(chang)應(ying)(ying)符(fu)合D級區(qu)的(de)(de)(de)(de)要求。

16、問：口服(fu)(fu)固體制(zhi)劑生產的(de)暴露工序(xu)應參照無菌藥品附錄中D級潔凈(jing)區的(de)要求(qiu)設置。請問其工作服(fu)(fu)的(de)清洗需要在D級潔凈(jing)區嗎？

答：《藥品生產質(zhi)量管理規(gui)范（2010年修訂(ding)）》沒(mei)有(you)強制在D級區進行(xing)工作服的(de)清(qing)洗(xi)。為了(le)減少懸浮粒(li)子和微生物的(de)污(wu)染，企(qi)業應(ying)結合(he)自(zi)身產品情況以(yi)及人流(liu)、更衣設計進行(xing)評價，自(zi)行(xing)決定是否將工作服放在D級潔凈區進行(xing)清(qing)洗(xi)。

17、問(wen)：口服(fu)固體制(zhi)劑(ji)的空氣凈化系(xi)統在不生產(chan)時間(jian)(jian)停運(yun)，在生產(chan)前的一定時間(jian)(jian)前開啟，并經過驗證，該(gai)時間(jian)(jian)段可以到達自(zi)凈。這種做法是否符合(he)藥品GMP的要(yao)求？

答：藥(yao)(yao)品(pin)生產(chan)(chan)(chan)質量管(guan)理規范要求藥(yao)(yao)品(pin)生產(chan)(chan)(chan)企業應當根據(ju)藥(yao)(yao)品(pin)品(pin)種、生產(chan)(chan)(chan)操(cao)作要求及外部環境狀況等(deng)配(pei)置空(kong)調凈化系統，使生產(chan)(chan)(chan)區有效通(tong)風，并(bing)有溫度(du)、濕度(du)控制和空(kong)氣凈化過濾，保證(zheng)藥(yao)(yao)品(pin)的生產(chan)(chan)(chan)環境符合要求。

企業(ye)在對(dui)(dui)系(xi)統(tong)進(jin)行設計、確(que)認、運(yun)行、管(guan)理時(shi)需要考(kao)慮多種因素對(dui)(dui)于生產(chan)環(huan)境(jing)的(de)影(ying)響，并不能(neng)僅從一、兩個方面(mian)考(kao)慮問(wen)題(ti)。如果企業(ye)的(de)空(kong)氣凈化系(xi)統(tong)采取所問(wen)問(wen)題(ti)的(de)方式(shi)，企業(ye)在進(jin)行驗證時(shi)應考(kao)慮到停運(yun)的(de)時(shi)間、環(huan)境(jing)的(de)溫濕度(du)、不同季節環(huan)境(jing)中可能(neng)存在的(de)菌種、芽孢等差條件(jian)，并進(jin)行充分驗證。空(kong)氣凈化系(xi)統(tong)停運(yun)后(hou)重(zhong)新開啟，無額外的(de)消毒措施，只單純依靠自凈時(shi)間控制，很多時(shi)候容易(yi)導(dao)致(zhi)產(chan)品微生物污染的(de)風(feng)險。

18、問(wen)：我(wo)公司準(zhun)備自(zi)己對原水水質進行定期監測(ce)，但檢測(ce)指(zhi)標不知(zhi)道(dao)如何(he)確定，是(shi)按(an)照飲用(yong)水的國家標準(zhun)進行檢測(ce)嗎？如果是(shi)這樣(yang)，那(nei)我(wo)們直接(jie)使用(yong)城市自(zi)來水是(shi)否就可以不進行定期檢測(ce)了？

答：《藥(yao)品生產質(zhi)量管理規范（2010年修(xiu)訂）》百條(tiao)規定：應當對制藥(yao)用水及原(yuan)水的水質(zhi)進行定期監測，并有相應的記錄。

對原(yuan)水(shui)水(shui)質定期監(jian)測(ce)的(de)(de)目(mu)的(de)(de)是為了保證(zheng)制(zhi)藥工藝(yi)用水(shui)的(de)(de)質量(liang)。毋容置疑，企業使用的(de)(de)原(yuan)水(shui)無論(lun)是地下水(shui)、地表水(shui)或市政供水(shui)，都應定期監(jian)測(ce)。如果是飲用水(shui)，其(qi)檢測(ce)標準(zhun)可以參照飲用水(shui)的(de)(de)國家標準(zhun)；若原(yuan)水(shui)并非(fei)飲用水(shui)，則需要企業自行制(zhi)定相關標準(zhun)（應當在廠房設施的(de)(de)DQ階段(duan)建(jian)立而成，通過考察(cha)原(yuan)水(shui)的(de)(de)質量(liang)進而指導純(chun)化水(shui)制(zhi)備(bei)的(de)(de)設計）。

同樣(yang)原因(yin)，企業使用城市市政供水也(ye)應定(ding)期進行檢測(ce)，從而及時(shi)發現原水水質的變化而采取應對(dui)措施(shi)，能夠降低純化水的質量(liang)風(feng)險。

19、問：口(kou)服固體制(zhi)劑的(de)潔凈區微生物(wu)監(jian)測也需(xu)要(yao)動態(tai)進行嗎？若需(xu)要(yao)，其標準是(shi)(shi)否與D級一致？什么樣(yang)的(de)微生物(wu)監(jian)控措施才是(shi)(shi)適當的(de)？

答：口服固體制(zhi)劑的生(sheng)(sheng)產一(yi)般(ban)在D級下(xia)進行，通(tong)常不需要對產品進行動態微生(sheng)(sheng)物(wu)(wu)監(jian)控，而應定期對微生(sheng)(sheng)物(wu)(wu)污染的水(shui)平(ping)進行監(jian)測和評估。D級動態微生(sheng)(sheng)物(wu)(wu)監(jian)控標準可(ke)以參考藥品GMP附錄1無菌藥品第十一(yi)條。

20、問：潔凈區(qu)環境監測(ce)的準(zhun)備和(he)培養能否在(zai)生產區(qu)內中間控制區(qu)進行

答(da)：《藥(yao)(yao)品(pin)生(sheng)產質量管理規(gui)范(fan)（2010年修訂(ding)）》對中(zhong)(zhong)間控(kong)制(zhi)區(qu)域和質量控(kong)制(zhi)實(shi)驗室如何(he)設置進(jin)行了規(gui)定：第(di)(di)五(wu)十六(liu)條　生(sheng)產區(qu)內可設中(zhong)(zhong)間控(kong)制(zhi)區(qu)域，但中(zhong)(zhong)間控(kong)制(zhi)操作不得給藥(yao)(yao)品(pin)帶來(lai)質量風(feng)險；第(di)(di)六(liu)十三(san)條　質量控(kong)制(zhi)實(shi)驗室通常應(ying)當(dang)(dang)與生(sheng)產區(qu)分開。生(sheng)物檢定、微(wei)生(sheng)物和放(fang)射性(xing)同位(wei)素的實(shi)驗室還應(ying)當(dang)(dang)彼此分開。

由(you)于藥(yao)品檢驗（包括中間控(kong)制）往往會(hui)使用多(duo)種試劑、試液，同時會(hui)產生(sheng)(sheng)實(shi)驗后的(de)廢棄物，所以(yi)中間控(kong)制實(shi)驗室的(de)設置，必須要考慮對(dui)藥(yao)品質量(liang)的(de)影(ying)響。對(dui)于環境監測用培養皿的(de)準備和(he)培養能(neng)否在(zai)生(sheng)(sheng)產區內進行，主(zhu)要的(de)是評價其對(dui)藥(yao)品生(sheng)(sheng)產帶來的(de)微生(sheng)(sheng)物方面的(de)質量(liang)風險。

由(you)于環境監測所用培(pei)(pei)養基富含營養成分，容(rong)易(yi)長菌，如在(zai)生產(chan)區(qu)內(nei)配制、準(zhun)備和培(pei)(pei)養，會極大增加藥品生產(chan)過程中(zhong)的微生物(wu)污染風(feng)險。因此，不建議在(zai)生產(chan)區(qu)內(nei)中(zhong)間控制區(qu)進行潔凈區(qu)環境監測的準(zhun)備和培(pei)(pei)養。

21、問：我公司潔凈廠房(fang)每年進(jin)行的環境大(da)消毒是采用(yong)臭氧進(jin)行，是否需要再增設甲醛熏蒸(zheng)進(jin)行交替使用(yong)？

答：《藥品(pin)生產質量管理規范（2010年修訂）》附(fu)錄1無菌藥品(pin)第四十(shi)五(wu)條(tiao)規定：必(bi)要(yao)時，可采用熏蒸的方法降(jiang)低潔(jie)凈區內衛生死角的微生物污染，應當驗(yan)證熏蒸劑的殘留水(shui)平。

企業是否需要(yao)采用(yong)(yong)甲醛熏(xun)蒸和臭氧交替(ti)使(shi)用(yong)(yong)的(de)(de)方(fang)(fang)法進行環境大(da)消毒(du)(du)，應結合自身工藝類(lei)型、品種特點(dian)、物料性質等，根據消毒(du)(du)效果驗證和定期的(de)(de)環境監控數據，判斷(duan)現采用(yong)(yong)的(de)(de)消毒(du)(du)方(fang)(fang)式(shi)是否充分。如(ru)有必(bi)要(yao)，應采用(yong)(yong)熏(xun)蒸的(de)(de)方(fang)(fang)法降低潔凈區內(nei)衛生(sheng)死(si)角的(de)(de)微(wei)生(sheng)物污染。因為甲醛熏(xun)蒸的(de)(de)效果要(yao)明(ming)顯強于臭氧。

選擇甲醛(quan)熏蒸，還應當(dang)關注甲醛(quan)的(de)殘(can)留，是(shi)否(fou)會對產品產生交叉污染，應當(dang)考慮使用(yong)后的(de)恢(hui)復(fu)時間(jian)和(he)殘(can)留量。企業應當(dang)根據自身(shen)實(shi)際情(qing)況綜(zong)合(he)評(ping)價后自行(xing)選擇是(shi)否(fou)進行(xing)交替使用(yong)。

22、問：藥品(pin)GMP要(yao)求(qiu)已清潔的生產設備應當在清潔、干燥的條件下存放。是不是意味著一(yi)定要(yao)清洗完畢就馬上烘(hong)干？采用空調加大通(tong)風干燥方式是否(fou)符合此(ci)要(yao)求(qiu)？

答：微(wei)生物(wu)在潮(chao)濕的(de)(de)狀(zhuang)態(tai)下極易繁殖，已清(qing)潔(jie)的(de)(de)設(she)(she)備在清(qing)潔(jie)、干燥(zao)條(tiao)件下存(cun)放的(de)(de)目(mu)的(de)(de)就是為了降低(di)受到微(wei)生物(wu)污(wu)染的(de)(de)風險。至于已清(qing)潔(jie)的(de)(de)生產(chan)設(she)(she)備是否(fou)清(qing)洗完(wan)畢后必須立即烘干，應(ying)當采用何種方(fang)式(shi)進行干燥(zao)，藥(yao)品(pin)GMP中(zhong)并沒有明(ming)確的(de)(de)規(gui)定。

企業可(ke)以(yi)采取任何(he)有效(xiao)措(cuo)施來使設備(bei)達到干(gan)燥(zao)(zao)狀態(tai)，例如(ru)，使用(yong)壓縮空氣吹干(gan)等。在大多數情況(kuang)下(xia)，應在清洗完畢(bi)盡快(kuai)進行(xing)干(gan)燥(zao)(zao)，不能(neng)在潮濕狀態(tai)下(xia)長(chang)時間(jian)存(cun)放(fang)，如(ru)果潮濕狀態(tai)保(bao)持(chi)的(de)時間(jian)過長(chang)，企業應當證明(ming)此保(bao)存(cun)時間(jian)的(de)合理性。另(ling)外，企業在干(gan)燥(zao)(zao)措(cuo)施的(de)設計過程中應當考慮經濟性和可(ke)操(cao)作性，并防止(zhi)所用(yong)的(de)干(gan)燥(zao)(zao)措(cuo)施對已清潔的(de)設備(bei)產生二次污染(ran)。

23、問：我公(gong)司有兩(liang)個生產車間，分別為(wei)口(kou)服固體(ti)制劑和非終滅菌小(xiao)容(rong)量注射(she)劑。兩(liang)個車間HVAC系統停止使用一段時(shi)間后，是否都必須對浮游菌、沉降菌進行測試(shi)？采(cai)樣(yang)時(shi)采(cai)樣(yang)點和采(cai)樣(yang)頻(pin)率(lv)是否必須與驗證一致？

答(da)：《藥(yao)(yao)品生產質(zhi)量管理(li)規(gui)范（2010年修訂）》附錄1無(wu)菌藥(yao)(yao)品第(di)三十(shi)八條規(gui)定(ding)：無(wu)菌藥(yao)(yao)品生產的(de)潔凈(jing)區(qu)空氣凈(jing)化系(xi)(xi)統(tong)應(ying)(ying)當保持連續運行，維(wei)持相(xiang)應(ying)(ying)的(de)潔凈(jing)度級別(bie)。因故停機再次開啟空氣凈(jing)化系(xi)(xi)統(tong)，應(ying)(ying)當進行必要(yao)的(de)測試以確(que)認仍能達到規(gui)定(ding)的(de)潔凈(jing)度級別(bie)要(yao)求。

企(qi)業應基于日(ri)常維護、監測及驗證和確認的(de)情況(kuang)來決定(ding)停(ting)產(chan)后(hou)HVAC系統的(de)管理(li)（包括測試的(de)頻率），并結合停(ting)產(chan)中的(de)設施(shi)維護管理(li)情況(kuang)來確定(ding)是否(fou)需要重新驗證。一般情況(kuang)下(xia)，無(wu)(wu)菌產(chan)品生(sheng)產(chan)環境應對浮游菌和沉降菌進行監測。對于口服固(gu)體制劑車(che)間，可以(yi)根據生(sheng)產(chan)質(zhi)量(liang)管理(li)的(de)實際(ji)情況(kuang)自行規(gui)定(ding)相(xiang)(xiang)關要求。但無(wu)(wu)論(lun)如何(he)，企(qi)業均須確認HVAC系統停(ting)止使用一段(duan)時(shi)間重新啟用后(hou)相(xiang)(xiang)關區域能(neng)夠達到(dao)規(gui)定(ding)的(de)潔凈級別要求。

24、問：我公司的(de)生產(chan)(chan)是(shi)(shi)連續進行的(de)，即(ji)設備在(zai)批與批之(zhi)間(jian)(jian)只進行中間(jian)(jian)清(qing)潔，并不是(shi)(shi)每(mei)批之(zhi)間(jian)(jian)都(dou)進行清(qing)洗（即(ji)每(mei)批生產(chan)(chan)之(zhi)間(jian)(jian)只進行清(qing)場），這種(zhong)方式是(shi)(shi)否(fou)被認(ren)可？如果被認(ren)可，那么下(xia)一批產(chan)(chan)品(pin)的(de)生產(chan)(chan)日期是(shi)(shi)否(fou)需妥按上一批產(chan)(chan)品(pin)的(de)生產(chan)(chan)日期制定？

答：藥(yao)品GMP是藥(yao)品生產(chan)管理和(he)質(zhi)量控制的(de)基(ji)本(ben)要求(qiu)旨在大限度地降低藥(yao)品生產(chan)過程中污染、交叉(cha)污染以及混淆、差錯等風險，確(que)保(bao)持續穩定(ding)(ding)地生產(chan)出符合預定(ding)(ding)用途和(he)注(zhu)冊要求(qiu)的(de)藥(yao)品。

當生(sheng)(sheng)產(chan)(chan)質量穩定，不易被(bei)微生(sheng)(sheng)物(wu)污(wu)染且生(sheng)(sheng)產(chan)(chan)環節能夠進(jin)行(xing)有效控制的(de)產(chan)(chan)品(pin)時，考慮采用(yong)階段性的(de)生(sheng)(sheng)產(chan)(chan)方式組(zu)織(zhi)生(sheng)(sheng)產(chan)(chan)。但必(bi)須經(jing)過全(quan)面的(de)評(ping)估并(bing)制定規范的(de)管理程序，且須完(wan)成相應的(de)全(quan)部(bu)清(qing)潔驗證工(gong)作(zuo)。應明確規定出連(lian)續進(jin)行(xing)生(sheng)(sheng)產(chan)(chan)的(de)批次和時間，換批次生(sheng)(sheng)產(chan)(chan)時，設備可以只進(jin)行(xing)中間清(qing)潔（如：僅清(qing)除殘留(liu)(liu)在(zai)設備表面的(de)物(wu)料(liao)并(bing)不進(jin)行(xing)清(qing)洗(xi)）。如果生(sheng)(sheng)產(chan)(chan)工(gong)藝涉(she)及較劇(ju)烈的(de)反應或(huo)操作(zuo)條(tiao)件，前批殘留(liu)(liu)的(de)少量物(wu)料(liao)(產(chan)(chan)品(pin))可能產(chan)(chan)生(sheng)(sheng)降解或(huo)蓄積(ji)，并(bing)可能影響終成品(pin)質量的(de)，則換批次生(sheng)(sheng)產(chan)(chan)時要考慮進(jin)行(xing)*清(qing)潔，或(huo)者經(jing)過驗證。

總之，采用階段性的(de)生(sheng)(sheng)產方(fang)式組(zu)織生(sheng)(sheng)產，需要企(qi)業結合(he)產品生(sheng)(sheng)產情(qing)況(kuang)自行確(que)定(ding)(ding)，前(qian)提就是確(que)保產品不受(shou)到生(sheng)(sheng)產過程中污染、交(jiao)叉污染等的(de)影響，確(que)保持續穩定(ding)(ding)地生(sheng)(sheng)產出符合(he)預定(ding)(ding)用途和注冊要求的(de)藥(yao)品。其有效期的(de)確(que)定(ding)(ding)也遵從固定(ding)(ding)的(de)原(yuan)則。

25、問：我(wo)公(gong)司生(sheng)產中藥注(zhu)(zhu)射劑（非終滅(mie)菌小容(rong)量(liang)注(zhu)(zhu)射劑），其濃(nong)配工序可否放在(zai)D級區？因為(wei)制劑所用原(yuan)料(liao)藥為(wei)非無菌原(yuan)料(liao)（原(yuan)料(liao)藥生(sheng)產級別為(wei)D級），考慮原(yuan)料(liao)藥來源級別和(he)濃(nong)配污染風險大，我(wo)們擬將(jiang)濃(nong)配布到D級區，是(shi)否可行？

答：《藥品生(sheng)產質量管理規(gui)范（2010年修訂）》附錄一無(wu)(wu)菌(jun)藥品中(zhong)第十(shi)三條給出了無(wu)(wu)菌(jun)藥品的(de)(de)(de)生(sheng)產操(cao)作環(huan)境示例。C級(ji)(ji)和D級(ji)(ji)均為(wei)無(wu)(wu)菌(jun)藥品生(sheng)產過程中(zhong)重要程度較(jiao)低操(cao)作步驟的(de)(de)(de)潔凈區。非終(zhong)滅(mie)(mie)菌(jun)產品的(de)(de)(de)無(wu)(wu)菌(jun)生(sheng)產操(cao)作示例中(zhong)，C級(ji)(ji)可(ke)進行：灌裝(zhuang)前可(ke)除菌(jun)過濾的(de)(de)(de)藥液或產品的(de)(de)(de)配制；產品的(de)(de)(de)過濾。D級(ji)(ji)可(ke)進行：直(zhi)接接觸藥品的(de)(de)(de)包裝(zhuang)材料、器具(ju)的(de)(de)(de)終(zhong)清洗、裝(zhuang)配或包裝(zhuang)、滅(mie)(mie)菌(jun)。

從物(wu)料角度(du)來看，如果品種(zhong)(zhong)為富營(ying)養性的(de)品種(zhong)(zhong)，容易長(chang)菌，并易形成污染(ran)。從微生(sheng)物(wu)控制(zhi)角度(du)考慮，企(qi)業應該將生(sheng)產的(de)主要工(gong)序至少放在(zai)C級區。

從工(gong)藝和設(she)備角度來看，如果企業采用(yong)密閉程度較高的(de)生產設(she)備，且工(gong)藝中有濃(nong)配和稀(xi)配，濃(nong)配的(de)工(gong)藝目的(de)是降低所(suo)用(yong)原料(liao)的(de)微生物、微粒、熱(re)原（細菌內(nei)毒素）等(deng)負(fu)荷負(fu)，則可(ke)將濃(nong)配操作放(fang)在D級，但(dan)稀(xi)配操作應(ying)至少放(fang)在C級。

總之(zhi)，企(qi)業應當根據產(chan)品特性、工(gong)藝和設備等因(yin)素，綜合分析，終確定(ding)無菌藥品生(sheng)產(chan)用潔凈區的(de)級別。